▲一项发表在《ScienceTranslationalMedicine》上的研究，有望让“不可成药性”成为过去式

　　在现代药物研发过程中，靶标识别和靶标验证是药物开发中极其重要的步骤。“靶标识别”一般指针对某特定疾病，确定药物作用的正确位点；而“靶标验证”步骤所涉及的工作则指代对该作用位点产生干扰影响后，科学地证明疾病生物标志物和疾病终点层面的相关性。

　　据统计，迄今为止只有4％的药物开发计划最终带来了获得批准上市的药物产品。造成如此低的成功率主要是因为两大尚未解决的系统性缺陷：（1）最初的临床前实验是基于（非人体）的细胞、组织和动物模型而展开的，即使接下来的早期临床试验是在人体里进行的，但在支持药物靶标鉴定和验证方面一般不容易预测最终的治疗功效，（2）明确获得关于某一疾病新药物靶标有效性的证据一般会拖到临床晚期发展阶段，主要是通过2期或3期的随机对照试验才能得到。

　　所述临床前研究可靠性差的原因也比较复杂，包括实验设计时随机化和盲法的不常规使用、由于物种差异导致人类疾病与动物模型的不一致性，以及对实验结果显著性质的过度解释。其次，由于逻辑混淆和反向因果关系，基于人类观察的研究不可避免会产生实验误差和信息误导。来自1期阶段临床研究靶标有效性的证据也往往可能不足：因为1期研究主要围绕药代动力学和耐受性，试验规模通常数量小、持续时间短，并且测量代谢结果的范围狭窄。最后，在此阶段针对感兴趣药物作用位点所产生的影响干扰也不确定。综上所述，纵观许多治疗领域，因为临床前和早期临床研究提出的药物靶标假说拥有太常见的错误和误差，于是在高代价晚期随机对照试验中缺乏有效性变成常见问题，目前的药物开发模式急需提高预测度和可持续性。

　　为了找到确定药物靶标的更好方法，一部分科学家们逐步把目光投向人类的遗传物质，借鉴基因组学的重大进步和优势。比如说，基因组广泛关联研究（GWAS）已经被应用将DNA序列中的小差异（称为SNP）与疾病关联起来。这些研究为药物发现提供了宝贵的证据来源，可以指导研究人员，为药物的潜在靶点提供信息。一个很广为人知的例子就是通过GWAS识别的2型糖尿病基因位点，它们编码一些蛋白分子，因此衍生的格列酮（glitazone）和磺酰脲类（sulphonylurea）药物已经被用于治疗糖尿病；然而目前看来，只有有限数量的基因组构成可能成为药物靶标的相关蛋白质。

▲散点图中的每一个点，代表了一个含有“可成药基因”的GWAS信号

　　最近，来自EMBL-EBI、伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）等机构的新研究提供了更新的“可成药基因组”数据和工具，有望在此基础上将药物靶标与疾病相匹配、开发新药并为以前开发的药物寻找新的用途。该研究发表在《科学》子刊《ScienceTranslationalMedicine》上，提供了创新资源来促进推动药物发现研究。

　　在这项研究中，来自多个研究机构的科学家协力合作，重新定义了“可成药基因组”的含义——它指的是编码蛋白质、可以被用于药物靶标的基因集。以前的“可成药基因组”估计主要集中于小分子化合物药物，现在更新的集合包括了更大的生物药物制剂，如抗体药物。

　　EMBL-EBI的AnnaGaulton博士解释说：“我们希望确保研究人员了解所有最具希望的药物靶点，以便他们能够集中力量，追踪最佳线索。其中一些‘可成药基因’已曾被鉴定，关联GWAS中的疾病，但这只是‘可成药基因组’的一小部分——我们估计其实高达4500个基因可被开发利用。”研究人员之一、JohnOverington博士也补充说：“一个可能因素是GWAS中使用的某些常用基因分型阵列不一定涵盖所有可能制定良好药物靶标的基因。我们的工作被用来指导一种全新的基因分型阵列的开发，其中包括更全面覆盖针对可成药基因的变体（variants）。”

　　伦敦大学学院心血管科学研究所的ChrisFinan博士说：“如果我们希望帮助人们找到新的靶标位点，那么最新的工具和数据就非常重要。但是不要忘记，药物再利用也是很重要的，我们可以进一步了解现有药物是否对不同的疾病有效。”

　　伦敦大学学院心血管科学研究所和Farr研究所的AroonHingorani博士解释说：“新阵列可能会在药物靶标识别和验证方面产生积极的作用：国家级别的生物库或常规电子健康记录数据库不仅覆盖全面而且数据丰富，好好使用这一类基因分型数组将是药物发现领域的一个重要资产。与单一疾病GWAS不同，这些数据库同时捕获了广泛的生理学、生物化学、成像表型以及临床诊断信息。”

　　本论文的通讯作者之一、Farr研究所和伦敦大学学院健康信息研究所的JuanPabloCasas博士补充说：“我认为我们研究发现的这种方法为提高药物开发成功率提供了一大有效途径，有助于解决药物开发中的效率低难题，还可加大创新。”