老年痴呆（AD）病因不清，缺乏早期诊断和有效治疗手段，特别是MCI阶段的诊断及早期药物干预。这些都是老年痴呆研究领域所面临的重要问题。

　　AD生物标志物的研究对诊断，治疗，新药筛选和开发都有重要意义。

　　我们用转化医学的方法，首先从AD转基因动物模型入手，发现和验证不同病期脑内特异性蛋白的改变，然后进一步在AD患者血清中验证这些蛋白的表达水平与患者认知能力的相关性；在此基础上观察AD经药物治疗后这些特异性蛋白是否发生改变，以及不同AD动物模型中这些蛋白生物标志物的变化差异，建立新的，与临床紧密相关的AD药物筛选和评价体系。

　　研究结果如下：取APP/PS1转基因小鼠脑组织，应用2DE-LC-MS/MS蛋白组学的方法发现和鉴定了27个差异蛋白，用westernblot验证了其中11个蛋白，10个蛋白的表达与蛋白组学结果一致，具有显著差别。

　　它们是否在AD病人中也出现相应改变呢？

　　我们收集了16个病人（发病5年内）和同龄正常人的全血，用westernblot方法检验这些蛋白在病人血清中的表达水平，发现其中6个蛋白发生了与转基因小鼠脑中一致的改变。对这6个蛋白进行了与病人认知水平（MMSE评分）的相关性分析，发现其中4个蛋白（cathepsinB,VDAC1,cofilin2和ACAP1）在血清中的水平与病人的认知有很高的相关性。

　　它们有可能反映脑内的变化，也可能成为临床诊断AD的生物标志物。但它们与AD的药物治疗相关吗？我们进一步研究了这些差异蛋白与药物治疗作用和潜在治疗靶点的相关性。

　　AD转基因鼠出现症状后，给予dl-PHPB（药物所研发的新药）3个月，在海马和皮层中发现的17个差异蛋白，其中8个蛋白发生了药物引起的回调，我们对这8个回调蛋白进行了深入的研究，用westernblot证实，多奈哌齐和美金刚给药组也使其中的两个蛋白发生了回调，它们均在AD患者血清中出现且与认知能力相关。扩大的AD病人血清研究显示，除已发现的几个蛋白外，血清补体C3，补体H因子等也可成为潜在的生物标志物。

　　通过进一步验证及精确的生物信息分析，有望建立多生物标志物的协同评价体系，用于临床阶段，特别是MCI的诊断及新药开发的早期筛选和机制研究。

　　作者：王晓良研究员，政府特殊津贴专家，现任中国医学科学院药物研究院副院长，博士导师；长期从事心脑血管和神经药理学研究，以及创新药物临床前评价和作用机制的研究。

　　在国内率先建立了离子通道综合性研究平台，完善了多种从分子生物学到电生理的研究方法，建立了综合性的药效评价、新药筛选和开发平台。领导开发了抗脑缺血和老年痴呆的一类新药多个，发表论文论著200余篇。建立了科技部支持的国家药效学平台，近年来在神经退行性病变，生物标志物方面进行了大量研究。申请授权国内外发明专利近20项。培养博士研究生、博士后60余名。现任中国药学会副理事长，亚洲药学家联盟副理事长。“药学学报”主编及多种国内外杂志副主编等。