Nat Genet：2018年诺奖之后科学家们又发现免疫疗法的新型靶点

           doi：10.1038/s41588-018-0251-4

继2018年诺贝尔生理学或医学奖之后，全球很多研究人员都将目光转移到了肿瘤免疫疗法的开发上。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自麦吉尔大学健康中心的科学家们通过研究发现：

一种名为TIM-3的分子在机体免疫反应的调节上扮演着关键角色。

这种特殊分子或有望作为一种新型潜在靶点帮助研究人员开发治疗癌症和其它疾病的新型免疫疗法。

研究者发现，当TIM-3蛋白功能处于抑制状态或失活时，机体免疫系统功能就会被完全“释放”，T细胞就会失控过量表达。

从而引发皮下脂膜炎T淋巴瘤（LTSCP，subcutaneous panniculitis T lymphoma），这种特殊癌症起源于淋巴细胞。

文章中，研究者在这种综合征的疾病起源处发现了两种原始的突变，这些突变能直接对TIM-3发挥作用，抑制该分子在淋巴细胞表面表达，并攻击癌细胞。

研究者发现，这种淋巴瘤相关的免疫反应的过度激活要比他们最初想象中更为普遍。

目前研究人员在东亚人、澳大利亚人、波利尼西亚人及欧洲人身上都发现了这两种突变。

同时研究人员还在这些人群的兄弟姐妹中发现了相同的罕见淋巴瘤，当进行基因组测序后，研究人员发现：

所有患者都携带有HAVCR2基因的相同基因突变。

该基因能编码TIM-3，其会通过父母亲来传递。

Nature Cell：中美科学家重磅级发现！RNA甲基化修饰或能促进机体学习和记忆过程

doi：10.1038/s41586-018-0666-1   doi：10.1016/j.cell.2015.04.010

RNA携带着DNA编码的指令片段，其能携带蛋白质的产生从而完成细胞内的工作。

但这一过程并不总是简单明了。

DNA或RNA的化学修饰会在不改变实际遗传序列的情况下改变基因的表达状况。

这种表观遗传学修饰会影响机体许多生物学过程。

比如免疫系统反应、神经细胞发育、多种人类癌症甚至肥胖等。

其中很多改变实际上是通过甲基化作用来发生的，甲基化作用即是将甲基化基团添加到DNA或RNA分子上（添加甲基基团的蛋白质被称为“书写者”，而移除甲基化基团的蛋白质被称为“橡皮擦”）。

要使得甲基化能够产生一定的生物学效应，就必须有“解读器”蛋白质来识别这种变化并与之相结合。

哺乳动物机体中信使RNA最常见的修饰就是N6-甲基腺苷（m6A）修饰。

m6A广泛存在于神经系统中，其能帮助协调多种神经生物学功能，并能通过YTH蛋白家族中的阅读蛋白来发挥作用。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自芝加哥大学、滨州大学和中国上海科技大学的科学家们通过联合研究发现：

YTH蛋白家族成员—Ythdf1在机体学习和记忆形成过程中扮演重要的角色，YTH蛋白家族能够特异性地识别m6A。

研究者表示，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除小鼠机体中的Ythdf1后，就能够促进m6A修饰的信使RNA对机体的学习活动产生反应，并直接引起神经细胞刺激。

Nat Med：母乳喂养和婴儿配方奶粉喂养或对婴儿肠道微生物组影响不同

doi：10.1038/s41591-018-0216-2

婴儿配方奶粉不仅能在营养方面模拟母乳，而且还能在婴儿消化道中滋养类似肠道菌群的生长。

诸如此类，微生物对于维持机体健康必不可少，其能抵御致病菌对机体的影响，同时还能影响机体的代谢过程。

并能帮助合成多种维生素和氨基酸来促进婴儿健康生长发育。

近日，一项刊登在国际著名杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院的科学家们通过研究发现：

当婴儿配方奶粉和母乳都能促进婴儿肠道中相似种类细菌生长的同时，这些细菌所表现出的“工作方式”却并不尽相同。

目前研究人员并不清楚这些差异对婴儿机体健康的影响。

研究者Gautam Dantas教授说道，婴儿配方奶粉的制造商会不断地调整奶粉原料，其能成功找到正确的细菌组合。

但截至目前为止，几乎所有的研究都重点关注细菌的成分和种类，而对于细菌如何发挥作用并没有进行相关研究。

这项研究中，研究人员通过研究发现，细菌看似相同，实则其发挥着不同的功能。

文章中，研究人员对来自60名婴儿肠道中细菌的完整DNA进行分析来鉴别每一个婴儿肠道微生物组的成员，肠道微生物组是生存在机体消化道中的细菌群落。

研究人员分析了肠道菌群能够合成且破碎的氨基酸和其它生物性分析，肠道菌群能够释放代谢副产物来影响宿主机体的生理学功能。

包括营养、炎症和消化系统健康。

Nat Commun：仅需一滴血！一种基于手机的设备就可检测HIV-1

doi：10.1038/s41467-018-06727-8

人类免疫缺陷病毒HIV-1通过攻击健康的免疫细胞削弱人体的免疫系统，从而导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）。

在缺乏基础设施和训练有素的医疗专业人员的发展中国家，控制HIV-1仍然是一个重大的全球健康挑战。 

传统的HIV-1病毒监测方法是比较昂贵的，需要使用聚合酶链式反应（PCR）。

早期检测HIV-1是阻止疾病进展和传播的关键，但是它需要长期的监测，这对那些必须前往诊所或医院的家庭来说可能是一个负担。

在一项新的研究中，为了解决这个问题，美国布莱根妇女医院的Hadi Shafiee博士及其团队利用纳米技术、微芯片（microchip）、手机和三维打印的手机附件，开发出一种便携式的可负担得起的移动诊断工具，

这种工具能够在医疗资源有限的地区用于测试和监测HIV-1。

这种快速的基于手机的诊断平台代表着一种诊断急性病毒感染的新方法，从而可能降低病毒传播风险。

此外，它也可能用于检测早期的治疗失败。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上。

Immunity：突破！新型抗体有望治疗多种类型癌症

doi：10.1016/j.immuni.2018.09.014

近日，一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中，来自南安普敦大学的科学家们通过研究开发了一种新抗体，其或能帮助阐明癌症抵御机体免疫系统的奥秘。

文章中，研究人员对抗体进行工程化改造使其能够靶向作用免疫受体4-1BB，该受体能够激活杀伤性T细胞来寻找并破坏癌细胞。

4-1BB是一种免疫疗法靶点，其主要存在于肿瘤中调节性T细胞上。

而调节性T细胞能够关闭杀伤性T细胞的功能，同时杀伤性T细胞也能表达4-1BB，但表达程度较低。

研究人员在临床前肿瘤模型中设定了一种4-1BB抗体，其能够剔除调节性T细胞从而促进导致肿瘤消退。

然而，因为这种抗体非常擅长剔除调节性T细胞而并不擅长刺激杀伤性T细胞。

因此，研究人员似乎并不可能利用这类规则的抗体来调节疾病的治疗手段。

Cell：重磅！中国科学家开发出有望根治成人恶性脑瘤的新疗法！

doi：10.1016/j.cell.2018.09.038

sGBM（secondary glioblastoma，继发性胶质母细胞瘤）是一种罕见的成年人脑瘤。

每年的该病的发生率为百万分之二至百万分之五，比如以香港的750万人口为参照的话。

那么，每年将会有超过15人被诊断为继发性胶质母细胞瘤。

这种肿瘤起初是从包围脊柱和大脑的神经细胞周围低级别的神经胶质瘤（LGG）开始发生的，患者的5年生存率低于10%。

目前研究人员利用名为替莫唑胺（TMZ）的化疗药物来治疗继发性胶质母细胞瘤，而该疗法首先在欧洲被开发。

在21世纪初期开始被广泛使用，药物替莫唑胺会诱发肿瘤细胞出现非特异性的DNA损伤，从而抑制肿瘤再生和扩散。

然而历史和患者数据显示，接受替莫唑胺治疗的继发性胶质母细胞瘤患者几乎总是会出现病情复发的状况。

而且肿瘤所表现出的突变会让肿瘤躲避第二轮替莫唑胺的治疗，并对化疗产生耐受性，因此研究人员就需要寻找更好的治疗手段。

Front Neurosci：坐实！喝咖啡真的能够降低阿尔兹海默病和帕金森疾病的患病风险！

doi：10.3389/fnins.2018.00735

每年全球大约会消费5000亿杯咖啡。

近日，一项刊登在国际杂志Frontiers in Neuroscience 上的研究报告中，来自加拿大Krembil研究所的科学家们通过研究发现：

喝咖啡或能帮助降低个体患阿尔兹海默病和帕金森疾病的风险。

研究者Donald Weaver说道，摄入咖啡似乎并不会让我们患上阿尔兹海默病和帕金森疾病，但我们想知道其中的原因是什么。

是否是因为咖啡中的某些化合物发挥了关键作用，从而能帮助减缓年龄相关的机体认知力下降。

文章中，研究人员对三种不同类型的咖啡进行了研究，分别是浅烘焙咖啡（light roast）、焦炒咖啡（dark roast）和无咖啡因的焦炒咖啡（decaffeinated dark roast）。

Nature：重大发现！肠道菌群或能控制机体的运动方式！

doi：10.1038/s41586-018-0634-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加州理工学院的科学家们通过研究对“跟着直觉走”的含义进行了新的诠释。

文章中，研究者发现，肠道菌群能够控制果蝇的运动，同时他们还鉴别出了参与整个过程的特殊神经元。

相关研究结果或能阐明机体肠道和大脑之间的关联，尤其是能够阐明肠道菌群影响机体行为（包括运动）的分子机制。

研究者Sarkis K. Mazmanian教授表示，我们观察到不携带细菌的无菌果蝇常常会异常活跃。

相比携带正常水平微生物的果蝇而言，这些果蝇会走得更快，更远，而且休息的时间也更短。

文章中，研究人员调查了肠道菌群影响果蝇行为的通路。

运动对于机体的一系列活动都非常重要，比如交配、寻找食物等。

研究结果表明，肠道菌群或许对于动物机体的基础行为非常重要。

果蝇携带着5-20种不同的菌群，这项研究中，研究人员利用每一种细菌处理无菌果蝇。

结果发现，当果蝇接触短乳杆菌时，其移动速度就会降低至正常水平。

因此短乳杆菌或许就是能够恢复无菌果蝇正常行为的其中一种关键细菌。

同时研究者还发现，一种名为木糖异构酶（xylose isomerase，XI）的分子对于该过程非常重要。

因为短乳杆菌中存在木糖异构酶，且该酶能够分解糖类，利用木糖异构酶来处理果蝇就足以减缓其运动速度。

Science：著名华人学者庄小威再发力作，构建出下丘脑视前区的细胞空间图谱

doi：10.1126/science.aau5324

科学家们早就意识到为了研究大脑，就必须了解组成大脑的细胞。

如果获取一块大脑组织，研究组织中细胞表达的基因，这可发现大脑组织中存在多少种细胞类型，但是这仍然会留下一大大问题：

为了研究这些细胞表达的基因，需要将它们从大脑组织中脱离下来，然而，这会丢失宝贵的信息---它们是如何在组织中组装在一起的。

因此，如果人们想要真正地理解大脑，就需要了解大脑中的细胞所在的空间环境。

不同于肝脏或其他器官的是，大脑的不同寻常之处在于大脑中的细胞以一种对称的形式进行组装。

因此在研究一块大脑组织时，应当不仅能够观察这种组织中有哪些细胞类型，而且还能够观察它们在哪里，它们周围有哪些类型的细胞。

在一项新的研究中，通过使用MERFISH，Zhuang与哈佛大学的Catherine Dulac教授合作，着手解决那些长期困扰着试图理解大脑运作方式的科学家们的问题。

相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Science期刊上。

Cell：构建出人类免疫细胞图谱，可确定遗传变异对基因表达的影响

doi：10.1016/j.cell.2018.10.022

比较任何两个人的DNA，你会发现他们的遗传密码中的数百万个位点存在着不同。

如今，在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所（LJI）的研究人员分享了大量数据。

这些数据对于破译这种自然遗传变异如何影响免疫系统保护我们健康的能力至关重要。

相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Cell期刊上。

四年多来，在Pandurangan Vijayanand博士的领导下，这些研究人员一直在进行大规模的免疫分析工作。

并详细说明了DNA序列中的变异如何影响不同类型免疫细胞中的基因活性。

他们正在通过一个新的数据库DICE（Database of Immune Cell Expression， Expression of quantitative trait loci and Epigenomics， 即免疫细胞表达、数量性状座位表达和表观基因组学数据库）来分享他们的发现。

这使得世界各地的科学家们轻松地探究这些数据，这是因为它们与基因、细胞类型或者疾病存在关联。

为了确定遗传变异对免疫系统的影响，Vijayanand及其同事们产生了15种类型免疫细胞的基因活性谱。

其中这15种类型的免疫细胞发表着在91名健康供者中每个人的血液中发现的最为丰富的细胞类型。

他们的研究结果揭示了遗传变异对免疫系统中基因活性的深远影响。对12000多个基因---大约占这些细胞中所有活性基因的60％---而言，天然存在的遗传变异与某些细胞类型中基因活性的显着差异相关。

Vijayanand说，“我们观察到的效应大小是令人吃惊的。这不是一些微小变化。”