2011年WHO发布报告，推荐在有条件的地区使用糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)诊断糖尿病[1]。在我国，中华医学会糖尿病学分会发布的《中国血糖监测临床应用指南(2015年版)》[2]和《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]建议将HbA1c用于评估糖尿病患者的血糖控制状况。

作为糖尿病重要的监测和诊断指标，糖化血红蛋白的标准化工作受到了多方关注和重视。早在20世纪90年代，美国就建立了国家糖化血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)。欧洲、日本等国家和地区也纷纷开展糖化血红蛋白标准化计划。这些工作收效显著，对其国内的糖尿病防治起到了积极作用。我国的糖化血红蛋白标准化工作起步相对较晚，面临的情况更复杂，直至2000年才开展了第一次全国糖化血红蛋白室间质量评价(external qualityassessment，EQA)计划。但经过十多年的努力，也已克服诸多困难，取得重大进展。随着各方面工作的推进，我国糖化血红蛋白标准化工作即将进入新的阶段，面临新的挑战。

一、我国糖化血红蛋白室间质量评价计划的20年历程

室间质量评价计划是保证和改进实验室检验质量的重要手段，也是临床检验标准化工作不可或缺的重要一环。通过约20年的努力，美国NGSP完成了使实验室统一以HbA1c报告结果、与美国临床病理协会(College ofAmerican Pathologists，CAP)合作运行糖化血红蛋白能力验证计划并促使参加实验室的实验室间CV降至4%以下等一系列工作[4]。这些工作对全球糖化血红蛋白标准化进程产生了巨大影响，其工作模式、计划安排和评价方法得到了广泛认可，为其他国家和地区的糖化血红蛋白EQA计划的实施提供了重要的成功经验。

我国的全国性糖化血红蛋白EQA计划于2000年由卫生部临床检验中心正式开始组织运行，到2019年即将进入第20个年头。2000年第一次EQA计划仅有20家实验室参加，质控品为冻干样品，且结果报告方式不统一；2008年该计划进行了全面调整，使用人抗凝全血作为质控品，并要求实验室必须以HbA1c报告结果。从此全国糖化血红蛋白EQA计划进入发展的快车道：参加实验室数量以约20%年平均增长率迅速增加，2018年参加实验室数量超过1 800家，已成为亚洲规模最大，全球仅次于CAP的糖化血红蛋白EQA计划；同时，参加实验室检测质量水平迅速提高，所有实验室5个批次质控品结果(除外±3 s)的实验室间CV平均值由2008年的16.5%降低至2018年的3.1%[5]。在参考系统工作的支持下，2017年该计划正式采用IFCC参考方法的结果作为靶值，实现了所有实验室使用统一的标准进行评价，进一步强化了该EQA计划的标准化作用。另一方面，2012年全国糖化血红蛋白正确度验证计划开始实施，为有正确度评价等需求的实验室提供了科学便捷的途径。2018年正确度验证计划参加实验室数已达276家。上述两个计划已成为全国糖化血红蛋白EQA工作的核心基础。

对比美国NGSP，全国糖化血红蛋白EQA工作恰好也是经过约20年时光，完成了从"纷乱"到"有序"的历程[4]。这20年中，在各方共同努力下，该计划"从无到有，由简至精"，几经改进，摸索了一套适于我国国情的方案，取得了明显的成效。观察近年来的数据，参加实验室的整体检测质量水平显著提升，尤其是主流检测系统的表现，与国外发达国家并无显著差距。

与此同时，各地区临床检验中心及相关学术机构也开展了多种区域性的糖化血红蛋白EQA计划，取得了积极成果，例如，上海市临床检验中心开展的能力验证及正确度验证计划[6]、复旦大学附属中山医院组织的上海地区一致化计划[7]，北京市临床检验中心开展的京津冀一体化正确度调查等。这些计划进一步扩大和加深了我国糖化血红蛋白标准化工作的覆盖范围和力度。至此，我国已成功搭建了比较规范的糖化血红蛋白EQA工作平台。全国和区域性EQA计划有机结合，协同发展，为我国糖化血红蛋白标准化工作奠定了坚实的基础。

二、我国糖化血红蛋白参考系统的建立与进展

参考方法、参考物质和参考实验室是参考系统的3个重要元素。我国已建立起了完整的糖化血红蛋白参考系统。

按照国际共识：国际临床化学与医学实验室联盟(International Federation of Clinical Chemistry and LaboratoryMedicine，IFCC)HbA1c参考系统是实现糖化血红蛋检测标准化和溯源唯一有效的基础[8,9]。IFCC糖化血红蛋白参考方法于2002年正式发布，以肽谱分析为基础，使用液相色谱质谱联用仪或毛细管电泳检测[10]。目前我国已经成功建立并运行IFCC参考测量程序。随着参考方法研究方面的不断累积，除了复现IFCC参考方法，我国相关科研工作者也开始进行参考测量程序的技术改良研究，以更适应实际工作。研究内容包括糖化血红蛋内切酶的选择[11]，酶切产物的纯化和使用串联质谱进行检测[12]等。这也体现了我们在参考方法建立方面经验不断丰富，日趋成熟。

参考物质作为量值传递的重要媒介，在诊断试剂厂家、临床实验室的溯源和正确度验证中起到关键作用。我国于2010年自主研制了第一批糖化血红蛋白国家一级标准物质，已成功应用在糖化血红蛋白试剂产品注册、临床实验室质量保证等方面。2017年进行了第二批次国家一级标准物质的研制，即GBW 09181a、09182a和09183a。目前，国际检验医学溯源联合委员会(the Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine，JCTLM)工作组正在对该套物质进行评审。若通过审核，这将是我国第一个进入JCTLM列表的蛋白质类标准物质。

目前我国已建有3个IFCC网络参考实验室(卫生部临床检验中心、上海市临床检验中心和北京市临床检验中心)和1个NGSP网络参考实验室(上海复旦大学附属中山医院)。除为相应单位的EQA计划和一致化计划提供参考测量服务外，这些参考实验室也在参考物质联合定值、参考测量比对研究等方面展开协作，充分利用优势资源，发挥网络效应。

三、迎接我国糖化血红蛋白检测标准化的新挑战

如上所述，经过多年努力，我国糖化血红蛋白标准化必要的两个工作基础——成熟规范的EQA计划工作平台和完整的参考系统已基本成型；临床实验室的糖化血红蛋白检测质量水平显著提高。可以说，第一阶段的平台搭建和系统建设基本完成，下一阶段工作重心自然会向全面推进标准化工作转移，也将面临新的问题和挑战。

首先是报告单位。我国卫生行业标准《糖化血红蛋白实验室检测指南》[13]中规定"以NGSP的传统单位%HbA1c报告糖化血红蛋白测定结果，并同时报告IFCC的国际单位制单位(mmol/mol)结果"。但出于习惯，我国目前普遍仅采用%HbA1c单位报告结果。由于IFCC结果和NGSP结果高度相关，且可以通过方程转换，采用哪种单位对该项目的检测质量直接影响不大。但从HbA1c标准化国际趋势来看，IFCC系统的国际制单位mmol/mol可能是最终的方向。这个过程还需时日，两种单位并行的情况可能会长期存在。在这种情况下，需要国家监管单位和标准化工作学术团体"两手抓"：一方面有效引导糖化血红蛋白诊断产品厂家采取正确的溯源途径和方法，另一方面加强对临床医护及检验工作人员糖化血红蛋白标准化相关理论和实践的教育和培训。

第二个问题是标准化工作的有效途径。目前全国3个IFCC网络参考实验室和1个NGSP网络参考实验室所进行的相关工作，多采用参考方法直接作用于终端实验室的模式。参考方法检测结果准确可靠，但是人力物力消耗很大、效率相对不高。同时，由于病理浓度(尤其是极高浓度)样本不易获得、大批量样本收集和处理比较困难以及运输成本高等因素，这种方式的运行规模存在一定限制。探索一种科学、有效的标准化工作模式，广泛覆盖全国各级实验室，是全面推进糖化血红蛋白检测标准化需要解决的重要问题。

第三个问题是以HbA1c作为糖尿病诊断标准是否已经成熟？在2017版《中国2型糖尿病防治指南》[14]中指出"……因此，本指南推荐，对于采用标准化检测方法并有严格质量控制的医院，可以开展用HbA1c作为糖尿病诊断及诊断标准的探索研究……"。这是中华医学会糖尿病分会颁布的指南中，第一次提到可以将HbA1c作为诊断指标，说明我们多年的努力成果得到了中华医学会糖尿病分会的肯定。同时，我们也应该看到，由于发展不平衡，我国糖化血红蛋白实验室检测质量还存在较大的改进空间。我国EQA计划数据显示，部分检测系统结果的室间变异较大，和参考方法结果存在不小的偏差；一些基层医疗单位的EQA合格率与三级医院存在一定差距。这些也是下一步全面推进标准化工作需要重点攻克的问题。

四、结语

我国糖化血红蛋白标准化的道路并不是一马平川，每一步的前进都可能面临诸多问题和挑战。但我们相信，在国家相关管理部门的监督下，通过参考实验室(网络)、生产厂家、室间质评组织机构、临床实验室等各方合力，中国糖化血红蛋白检测标准化终将实现，并成为我国临床生化检验标准化工作的又一标杆和范本。

选自中华检验医学杂志2018,41(11)