复杂有机体中的细胞会死亡从来就不会令人惊讶，毕竟所有生物都会死亡。也许令人意想不到的是，在发育过程中，细胞以一种程序化的方式死亡。这种细胞死亡最初是根据垂死细胞的形态学特征定义的，并于1972年被命名为“细胞凋亡”。

到20世纪80年代，细胞凋亡的第一个生化标志物已经出现，它的分子机理也被探究。

细胞凋亡在确定的发育阶段是可诱导和/或预测的事实，以及它在垂死细胞中主动发挥作用的观点导致人们努力在遗传学和生物化学上分析这个过程。可以说，对被鉴定出的基因进行分子表征方面的技术进步以及将这些方法成功地应用于基本生物过程（比如，细胞周期）导致了细胞死亡研究的“复兴”。 在1990年至2010年的二十年间，关于受调节的细胞死亡的论文呈指数增长，占据了科学文献的重要部分，而且在过去的十年中，这一比例趋于稳定（并且继续保持下去）。

每十年关于细胞死亡的论文，在Pudmed网站上在每个时间段利用细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡进行搜索获得的结果总数除以这个时间段的年数，所获得的数值无疑被低估了，图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024。

在科学家们期待下一个十年细胞死亡研究的开始之际，对这一成熟领域的现状进行评估，并提出一些有潜力塑造未来进展的基本问题，或许是有益的。

在一篇发表在Cell期刊上的观点类型论文中，美国圣犹大儿童研究医院免疫学系的Douglas R. Green欣然承认，构成读者探索基础的问题仅仅是基于一个人的意见，如果经验是一种指导，那么它很可能充其量只是对未来发现的适度预测。也就是说，问题驱使人们的探索欲：一个好的问题是知识的一半。本文有五个问题，或者说是谜题。这些谜题可能会为未来十年的细胞死亡研究提供指导。

这五个谜题分别是：

（1）死亡有多致命？（How Deadly Is Death?）；

（2）什么时候毒素是无毒的？（When Is a Toxin Not Toxic?）；

（3）重要的东西有多可有可无？（How Dispensable Is Something that Is Essential?）；

（4）如果一个细胞在身体的森林中死亡，它会发出声音吗？（If a Cell Dies in the Forest of the Body, Does It Make a Sound?）；

（5）痛苦的医生们记录下了一批批由卑鄙行为导致的死亡，有多少卑鄙的行为可以被医生记录下来？（Distressed Doctors Document Directed Deaths by Dastardly Deeds in Droves. How Many Dastardly Deeds Can Documenting Doctors Dictate?）

在进入未知领域之前，简要介绍一下科学家们对细胞死亡的理解可能会有所帮助。在这篇论文中，Green着重关注“主动性的”细胞死亡，即细胞通过分子途径参与其自身的死亡。从表面上看，将主动性细胞死亡的分子途径划分为：（1）涉及似乎经进化后促进细胞死亡（“自杀”）的过程的分子途径；（2）涉及阻止保持细胞完整性的过程的分子途径，当这些过程受到破坏时，作为细胞活跃的生理状态的结果，细胞死亡发生了（“破坏”）。至少对Green而言，这种划分是有用的。这种破坏就好比是移除铁路的枕木仅会“杀死”正在积极移动的火车。

主动性的细胞死亡，以多种形式存在，是一个基本的生物学过程。过去几十年的研究探索了细胞死亡的功能和后果，并阐明了几个关键的细胞死亡途径。通过着重关注主要存在于哺乳动物中的四种主动性细胞死亡类型---细胞凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis），这篇论文探究了未来可能的研究方向，这可能有助解答这些谜题，或者至少引发新的谜题。相关论文发表在2019年5月16日的Cell期刊上，论文标题为“The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles”。

在这四种主动性细胞死亡中，细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡属于自杀类型的细胞死亡，而铁死亡属于破坏类型的细胞死亡。

细胞凋亡指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞凋亡是一种多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。而细胞凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系，肿瘤、自身免疫性疾病等。能够诱发细胞凋亡的因素很多，如射线和药物等。

坏死性凋亡是一种不同于凋亡和坏死的新型细胞死亡途径。它的发生取决于RIP1（受体相互蛋白1）的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，可利用RIP1活性抑制加以阻断。在凋亡发生条件缺乏，特别是含caspase抑制剂的条件下，通过TNF-a，FasL和TRAIL配体的结合，激活死亡受体，进而诱导坏死性凋亡。它是一种重要的细胞死亡机制，在脑缺血、心急缺血、急性和慢性神经退行性疾病、肿瘤等多种人类病理活动中起着重要作用。

细胞焦亡是一种最近发现的细胞程序性死亡方式，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体重要天然免疫反应，在拮抗感染和内源危险信号中发挥重要作用。相比于细胞凋亡，细胞焦亡发生得更快，并会伴随大量促炎症因子的释放。

铁死亡是2012年新发现的一种不同于细胞凋亡的调节性死亡形式，主要通过铁离子聚集和脂质过氧化所引起。铁死亡与肿瘤耐药、神经退行性疾病、肾脏疾病密切相关，成为细胞死亡领域研究新热点。铁死亡不能被细胞凋亡、细胞焦亡和细胞自噬的抑制剂所抑制，却可以被铁螯合剂和抗氧化剂等所抑制。

铁死亡，图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024。

虽然存在其他不同形式的细胞死亡，但是对上面这四种细胞死亡类型的着重关注将有助于限制科学家们的讨论，并允许对它们进行比较。此外，在很大程度上，这些问题是在哺乳动物中细胞死亡发生的背景下提出的。尽管许多机制在整个动物界都是保守的(有时甚至在动物界之外也是保守的)，但是在其他生物体中，这些分子通路在连接方式的差异可能会混淆人们的思考，因此，通过在本文中着重关注主要存在于哺乳动物中的主动性细胞死亡，这种情形在很大程度上就可以避免。

本文中给出的这些谜题可能有些愚蠢，但是这些问题和即将到来的答案肯定不会。细胞死亡是一个基本的生物学过程，因此，对它的研究已经并将继续对生理学和病理学过程具有重要意义。在1897年的一封信中，马克吐温打趣道，“关于我死亡的报道有些夸张”。对于那些认为细胞死亡研究正在消亡的人来说，情况可能也是如此。正如Green所希望的那样，对细胞死亡机制和功能的研究是活跃的、良好的和蓬勃发展的。

参考文献：

Douglas R. Green. The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024.

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